ازبک ها در شرق و عثمانی ها در غرب مهم ترین دشمنان صفویان بودند.
سلطان عثمانی که از شکل گیری سلسله قدرتمند، مستقل و شیعه مذهب صفویه ناخشنود بود، با سپاهی عظیم راهی ایران شد. در جنگی که میان سپاهیان دو کشور ایران و عثمانی در چالدران رخ داد، سپاه عثمانی به دلیل استفاده از سلاح های آتشین مانند توپ و تفنگ که سپاه ایران از آن ها بی بهره بود، به پیروزی رسید.
با وجود شجاعت زیاد شاه اسماعیل و سربازانش، ایرانی ها در جنگ چالدران شکست خوردند. پس از جنگ چالدران، تبریز به اشغال عثمانی ها در آمد اما مقاومت و مبارزه مردم آن ها را وادار به عقب نشینی کرد.
پس از شاه اسماعیل پسرش، تهماسب، به حکومت رسید. او با سر و سامان دادن به اوضاع داخلی و دفع حمله های ازبکان و دولت عثمانی، موفق شد حکومت صفوی را تثبیت و تحکیم کند. شاه تهماسب پایتخت را از تبریز به قزوین انتقال داد؛ زیرا تبریز همواره در معرض هجوم سپاه عثمانی بود.